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《兽药生产质量管理规范》培训实施经验（六）

第五章、卫生

一、兽药生产企业应有防止污染的卫生措施，制定环境、工艺、厂房、人员等各项卫生管理制度，并由专人负责。在兽药GMP中卫生管理主要是指环境卫生、厂房卫生、工艺卫生(包括设备、原辅材料、生产介质、工艺技术等)及人员卫生等。由于卫生管理工作面广量大，必须事事、处处、天天做好卫生工作，所以是一项行之不易的系统工程。为切实做好卫生管理工作，必须针对所需进行清洁卫生消毒的不同对象分别制定相应的卫生管理制度及清洁消毒规程，并由专人负责监督实施，记录存档。

二、兽药生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、管道、容器等清洁操作规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点等。

（—）、一般生产区(无洁净度级别要求区域)

1．地面整洁，门窗玻璃、墙面、顶棚洁净完好无污迹、灰尘。设备、管道、管线排列整齐光洁，无灰尘，无跑、冒、滴、漏，定期清洁，并作清洁记录；

2．设备、容器、工具按规定的管理要求放置并应符合清洗后的卫生标准；

3．生产场所不得吸烟，禁止吸烟的标志应明显，如有必要，应在全厂区禁止吸烟，生产场所不得吃食品、存放食物，不得存放与生产无关的物品和私人杂物，如外衣、报纸、餐盒等，不得种养花草。

（二）、洁净度级别为三十万级及十万级区

1．除应符合—般生产区的要求外，不定期必须做到设备、容器、工具和管道保持清洁。为了避免原辅料、包装材料的外包装上的尘埃和微生物污染操作环境，应在指定地点除去外包装，对于能除去外包装的物料，应除去表面尘埃擦拭干净后才能进入生产区，外包装材料未彻底清洁前不得进人本区域。

2．区域内的控制应符合《兽药GMP》的规定。

质控部门要指定专人定期检查本区工艺卫生及洁净度。检查后记录检查结果。

（三）、洁净度级别为万级、百级区域

1．除应符合一般生产区和30万级反10万级区域所规定的要求外，还必须严格执行洁净区管理制度；

2．菌落测试每班一次，按要求进行；

3．需要进人洁净室的原辅料，除去外包装后，还应对直接接触药物的包装材料容器按工艺要求进行清洗、灭菌并记录；

4．更换品种时，必须交顶棚、墙面、地板用消毒剂擦拭干净。接触药物的容器、器件洗涤干净后灭菌。工具、台板用无菌水冲洗后，再用消毒剂擦拭；

5．洁净室不得安排三班生产，每天必须有足够时间用于消毒。更换品种时也必须至少有6小时的间歇。

（四）、洁净生产区消毒

洁净厂房应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、原料、包装材料、成品等产生污染。消毒剂。

消毒剂应轮换使用，防止产生微生物耐药菌株。

为了保证药品的生产、加工的洁净厂房的卫生状况始终符合《兽药GMP》的要求，必须建立—个适用于洁净厂房的消毒(灭菌)规程。消毒(灭菌)目的是杀灭微生物，以使洁净厂房能够保持符合各个洁净级别要求的状态。

1．洁净厂房消毒(灭菌)规程应至少规定以下内容：

(1)消毒(灭菌)的范围。

(2)消毒(灭菌)的间隔时间与频率。

(3)消毒(灭菌)方法。

(4)使用的消毒剂。

(5)消毒剂的配制。

(6)每次消毒(灭菌)所花费的时间。

为了防止消毒剂以及消毒过程本身对设备、原料、包装材料、成品等产生污染，消毒工作—般在生产完成后进行。为了防止微生物耐药菌株的产生，消毒剂要轮换使用，要规定轮换的周期、频率。

2．消毒方法种类兽药生产的洁净室与其他工业洁净室有所不同，特别是无菌生产，不仅要控制空气中一般的悬浮状态的气溶粒子，还要控制微生物数，即提供“无菌”环境(无菌室)。

兽药生产上获得无菌空气的方法大致可以分为两大类：

(1)除菌。利用过滤介质(如各类空气过滤器、高效过滤器)或静电除尘法将空气中尘埃、杂菌予以捕集截留。

在生产中应用的除菌方法往往不是单一的，经常采用过滤与灭菌两种方法的结合。对于流动的空气(如空调净化系统)常采用过滤介质除尘，而对静止环境内的空气，常采用灭菌法用于无菌室、培养室、传递窗、衣服等的灭菌。

(2)消毒。常见的消毒灭菌法有紫外灯照射、臭氧、过氧乙酸、甲醛、环氧乙烷等气体熏蒸、消毒剂喷洒等。

紫外灯消毒灭菌：紫外线灭菌灯，它主要用在洁净工作台、层流罩、物料传递窗、风淋室等。

消毒剂消毒：洁净室的墙面、天花板、门、窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手（手套），应定期清洁并用消毒剂喷洒。

无菌室用的消毒剂必须在层流工作台中，用0.22微米的滤膜过滤后方可使用。消毒(灭菌)过程要进行记录，记录应归入批生产记录中，消毒(灭菌)记录应包括：消毒(灭菌)的过程、消毒(灭菌)后的情况、消毒(灭菌)的时间和消毒(灭菌)执行人等。

（五）、仓库区卫生管理

1．库房内各类原辅材料及成品要按规定的区域存放，应做到区域划分明确、隔断界线清楚，存、取货走道畅通、物料标识明确并留有消防通道。

2．库房内货架、垫板必须摆放整齐，离地30cm、离墙50cm，摆放方阵要便于吸尘和清洁。

3．同一物料箱应在堆码极限高度要求范围内等高堆放，力求整齐，整洁，方便收发，便于整顿。

4．库内不得存有异物，地面每日清扫，垃圾随有随除并置于垃圾存放点。

5．每周做一次吸尘清扫工作，对墙面，顶棚，屋角要重点清洁，不得有蜘蛛网存在。门窗内外要彻底清擦。门窗内以洗净手指抹过不留灰尘为合格。

6．库房内随时杀灭进人库房区的昆虫和小动物。

7．所有门窗顶棚的木结构部分如有腐朽立即修理。

8．领料、送料人员进入库区时，衣、鞋必须整洁，必须在库房门外净鞋设施上除净鞋底的泥土。

9．进库货箱必须严格检查有无污损，如有，必须待污物清除而不损伤外包装的情况下才可收入库内。

10．库房重地，严禁烟火。除在拿取方便的位置放置消防器材外，库内不得有任何杂物。

11．库区应通风良好，控制温度、湿度、防潮、防霉，通风窗口应安纱窗以防蚊蝇进入。大风大雨应关窗关门，防止风夹带尘沙进入库区，防止雨浸湿、污染场地和物料。

12．库房外的道路(至生产厂房绿化地外沿)散水、明沟为库房清洁区，清扫按厂区清洁管理规定。

（六）、检验室卫生管理

1.检验室应严格保持清洁整齐。根据各室不同的灭菌制度灭菌消毒，作好灭菌记录。

2.检验室所用的仪器、仪表、取样工具应按使用说明规定制定清洁周期并严格执行，作好清洗记录。

3.检验室工作台，药品架应每天擦拭保持清洁，应根据各室的特殊性采用清洗剂擦拭。

4.检验室每天工作完毕，实验器具清洗干净后归复原位，将室内整理清洁，清扫。

5.每月对检验室进行一次墙面、室顶、屋角、包括走道、门窗、灯板吸尘，门窗和灯板应每周清擦一次(无菌室按无菌室制度办理)。

6.所有盛装器皿、容器必须摆放整齐。表面擦拭清洁，内外表面按清洗制度清洗。

7.检验室设备(箱式电炉，电子交流稳压器)装置(电热恒温鼓风干燥箱、电热恒温培养箱)应保持外表清洁。

8.检验室人员按规定穿戴好工作帽服，工作帽服应定期清洗，必要时随时清洗。

9.检验室内清洗水槽、龙头、水管每日卫生工作完毕应用洁净刘清洗干净。

10.检验室产生的“三废”物质，应按环保要求进行处理后排放。

11.检验室禁止吸烟、吃食物。

四、生产区内不得吸烟及存放非生产物品和个人杂物，生产中的废弃物应及时处理。
　　五、更衣室、浴室及厕所的设置及卫生环境不得对洁净室(区)产生不良影响。
　　六、工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，不同级别洁净室（区）的工作服应有明显标识，并不得混用。
　　洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能最大限度地阻留人体脱落物。
　　不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗制度，确定清洗周期。进行病原微生物培养或操作区域内使用的工作服应消毒后清洗。洁净生产区工作服的要求和管理。（一）、工作服装(包括帽子、手套、口罩)材质要求

1.发尘量小，不易发生纤维剥落、断处现象。

2.不易产生静电，不易黏附粒子。

3.耐有机溶媒、耐清洗、耐蒸汽灭菌。

4.洗涤后不易皱能保持平直。

5.透明度低、柔软、穿着舒适，不妨碍动作。

6.不发霉。

（二）、服装标准

区域工作服式样标准应按不同洁净要求明显区分，不能混用。质量人员、操作人员及非生产区人员的服装宜有区别。

（三）、服装更换次数

一般生产区工作服至少每周洗涤2次。洁净度10万级及30万级区域每2天洗一次。洁净度百级、万级区每班换洗。

（四）、服装的洗涤

1.洗涤前要检查工作服磨损、破损情况，按需要进行修补、更换。接触有毒有害药物的工作服，在洗涤前要进行妥善处理(如先消毒灭活)，以保证安全。

2.洗涤、干燥和包装工作服的房间也有控制洁净度的要求。原则上要与使用工作服的洁净室洁净度相一致，至少是干燥后的整理、包装室要做到。

3.干燥后的灭菌服装，逐件配套装人灭菌袋中集中灭菌。灭菌后存放时间超过2天时，使用前要重新灭菌。

4.非无菌工作服干燥后要放人洁净的塑料袋里保存。

（五）、服装的保管和发放

1.工作服保管室洁净度宜与使用工作服的洁净室洁净度相一致。

2.工作服由保管员或指定专人发放。

3.工作服使用前要检查工作服是否符合要求，发现污染或破损应及时报告并更换。

4.工作服应编号，做到专人专用。

（六）洁净区工作规则

工作服的防护效果除了与工作服的质量、穿戴方式等有关系外，还取决于操作人员的操作方式和自我约束。洁净区内的操作人员的动作应尽量缓慢，避免剧烈动作。

除了操作人员外，其他人员如：参观人员、上级检查人员、企业的管理人员等都不得进入洁净区域，只允许在参观走廊进行参观、检查工作。生产使用的物料应按其清洁规程进行清洁后方可进人洁净区。

洁净区的门应关紧，人员进出次数应尽可能减少，洁净区内应安装内部电话，避免增加洁净区门的开关次数，保持洁净区的风量、风速、风型和风压。

在无菌区，操作人员应受更多的自我约束。例如操作人员正戴着无菌手套，就不能破坏它的无菌状态。开门时，应用肘部而不是用抓门把手的方法，不要碰门罩或帽子，不要拾地上的东西，开始工作前和碰了未消毒的东西后均要以消毒剂擦洗。此外，每次休息或手套碰破或脏污时要更换手套。

每次休息时或间隔一定时间就要更换一次口罩。

无菌区的操作人员应尽量减少上厕所的次数，如确有必要上厕所时，应脱去无菌服、换鞋。上完厕所后，则应彻底洗手、消毒，然后技正确方法穿无菌服，但要戴新口罩和新手套。

七、洁净室(区)内人员数量应严格控制，仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。
　　八、进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触兽药。人员卫生要求。

生产企业必须重视对全体职工的清洁卫生教育和培训。

人员卫生要求至少应包括以下内容：

1．一般生产区

(1)生产员至少每年体检一次，建立健康档案，检查内容参照人员体检表。

(2)患有传染病、隐性传染病、精神病者不得从事兽药生产工作。

(3)操作人员的手不得直接接触起始原料、一级包装材料、中间产品或待包装产品。(4)生产者要经常洗澡、理发、副胡须、修剪批甲、换洗衣服、保持个人清洁。

2．洁净度10万级及30万级区域

(1)除应符合一般生产区的要求外，带菌皮肤病(如皮癣、灰指甲等)以及其他有可染影响兽药质量的人，不得从事直接接触兽药的生产。

(2)直接接触兽药工序的操作人员，不得化妆、佩带饰物与手表。按规定洗手、更衣，戴帽应不露头发。工作衣帽鞋等不得穿离本区域。

(3)出入本区域的人员净化程序见人员进出生产区的管理制度。

3．洁净度百级、万级区域

(1)除应符合上述两个区域的要求外，操作人员皮肤不得有外伤、炎症、瘙痒者。保持每天换内衣。

(2)本区域操作人员宜戴无菌手套或每半小时消毒一次手。

(3)比入本区的人员净化程序同洁净度10万级从30万级区域的净化程。
　　九、洁净室(区)内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具应存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。洁净室(区)应定期消毒，使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。为了便于对厂房和设备、容器、工具、照明器具体实施清洁规程，在制定清洁规程时要详细规定以下的内容：

1.清洁的对象或范围。

2.清洁方法(直接接触生产工艺的设备、容器、管道的清洁方法应先验证）。

3.清洁程序。

4.间隔时间(清洁频率和周期)。

5.清洁用的设备。

6.使用的清洁剂或消毒剂及配制方法。

7.清洁工具的清洗方法和存放地点。

8.清洁程度和效果的评价。

9.清洁工作操作记录及操作日期、操作人签名。

无菌产品所使用的设备、容器、工具的清洁与保养的制度和规程所要求的内容较其他产品所使用的设备、容器、工具的清洁要求更为严格、更为重要，特别是最终不可灭菌的产品所使用的设备、容器、工具除了要按要求清洁外，还要保证清洁后的保存中保持无菌。应在常规的清洁规程上增加以下的内容：

1.所有盛放无菌产品的容器必须无菌，而且注明灭菌日期；

2.所有与药物接触的设备部件、容器、工具必须无菌，而且注明灭菌日期；