第六章、验证
常见验证的分类
常见的按照产品和工艺的要求以及设备的变更、工艺修改等验证的特点分类
验证的方式可以分为四种类型：前验证、同步验证、回顾验证及再验证。
1．前验证 前验证是正式投产前的质量活动，是指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品质量有特殊要求，但历史资料不足，难以进行回顾性验证，靠生产控制及成品检查不足以确保生产工艺或过程的重现性及产品质量。例如:无菌产品生产中灭菌工艺的验证，新式、新型设备及其生产工艺的引入前的验证等采用前验证来考查其重现性及可靠性。
2．同步验证 同步验证是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，用实际运行中获得的数据作为文件的依据，以证明该工艺能达到预期要求。采用这种验证方式的条件是：
(1)有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分。
(2)有经过验证的检验方法，其灵敏度及选择性等都较好。
(3)对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。
由于同步验证与生产同时进行，因此该验证方式可能带来产品质量方面的风险，应慎用。
3．回顾性验证 回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。必须具备以下条件方可应用：
(1)至少有6批符合要求的数据，有20批以上的数据更好。
(2)检验方法已经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析。
(3)批记录符合兽药GMP要求，记录中有明确的工艺条件，且有关于偏差的分析说明。
(4)有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准、洁净区的级别、分析方法、微生物控制等。
(5)这种方式通常用于非无菌产品的工艺验证，以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程，证实其控制条件的有效件。
4．再验证 再验证系指对产品已经验证过后的生产工艺，关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证，在下列情况需进行再验证：
(1)关键设备大修或更换及程控设备在预定生产一定周期后。
(2)批量数量级的变更。
(3)趋势分析中发现有系统性偏差。
(4)当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备或主要生产介质发生改变时。
各生产企业应根据自身产品及工艺的特点制定再验证的周期，一般不宜超过2年。即使在设备及规程没有任何变更的情况下，也要求定期进行再验证。如产品的灭菌设备，在正常的情况下须每年作1次再验证，又如培养基模拟分装试验每年至少2次。
一、兽药生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认、模拟生产验证和产品验证及仪器仪表的校验。
按验证方案的性质与阶段分类
大致可分为两种类型，即安装确认/运行确认和工艺/产品验证。
l．安装确认与运行确认阶段 在此阶段一切仪器，设备与检测设施应已经校正。安装确认证明主要安装是遵守设计要求的，运行确认证实每个装置能按预定要求操作。
(1)安装确认。安装确认是对供应商所提供的技术资料的核查，设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合兽药GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。
安装确认应做好两个方面的工作：
①技术资料的文件化归档。由有关人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册，统一编号归档，同时确认其准确性和实用性、并按备品备件清单检查实物，清点入库，将清单编号存档。
②安装检查。由专人根据工艺流程，安装图纸检查实际安装情况，发现不一致的地方直接在图纸上作醒目的红色标记、签字并注明日期，并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上。
(2)运行确认。运行确认是指通过按草拟的标准操作程序（SOP）进行单机或系统的运行试验，借以证实设备在规定范围内能否正常运行，各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。
在运行确认的过程中需考虑设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能说明书中规定的标准是否一致，仪表是否可靠，运行中安全性是否有保证等因素，同时也应全面考虑草拟的标准操作程序是否适用，必要时应做出相应的补充与修改。要求供应商在此阶段对使用者进行操作、维修保养等培训。
安装确认与运行确认—般可以由设备供应商与使用单位共同完成：
二、产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备或主要生产介质等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。
工艺/产品验证阶段 到此阶段真正意义的验证才算开始，此前一般只使用确认，有些企业将这项工作内容作为安装确认运行确认的后阶段来处理，有些企业则将把它单独列出，这取决于制定验证方案时工作分工的不同罢了。一般建议与安装确认/运行确认分开进行。
(1)性能确认/模拟生产。性能确认为了证明设备，系统是否达到设计标准和兽药GMP要求而进行的系统性检查和试验。就设备而言，系指系统的联动试车运行，以考察设备运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果的重现性；就工艺而言，常指模拟生产。
模拟生产时，应根据产品的特点设计工艺运行条件，一般情况下，所用的原料可用替代品代替，如用空白颗粒进行片剂模拟生产，用水代替药液进行输液的模拟生产。通过模拟生产确认设备在准生产条件下与工艺要求的一致性及其性能的重现性和稳定性。模拟生产一般应重复3次，对于比较简单、运行较为稳定的设备也可直接采用产品进行验证。
验证的数据和结果应详细记录存档备查。
（2）工艺验证/产品验证。工艺验证/产品验证是保证生产过程中工艺过程的重现性和产品质量稳定性的关键手段。不同剂型、不同品种都有其特殊的质量特性和工艺要求，其质量影响因素也各不相同。所以应根据具体产品的剂型、工艺要求确定工艺验证的项目，采用科学的切合实际的验证方法，制定合理的验证合格标准进行验证。
三、应根据验证对象提出验证项目，并制订工作程序和验证方案。验证工作程序包括：提出验证要求、建立验证组织、完成验证方案的审批和组织实施。
制定验证方案
验认方案是实施验证工作的依据，必须认真对待。验证方案的制定通常有两种方式，一是外单位提供草案，本厂会签，这种方式多为新建项目或大的改造项目，这些项目的验证方案通常由设计单位或委托咨询单位提供。另一种方式则是由本厂某部门起草，由质量管理部门及其他有关部门会签。
验证方案根据性质，可大致分为以下两种类型：
1．安装确认和运行确认方案 该方案一般应包括以下内容：
(1)验证目的。
(2)对验证项目各组成部分的概述。
(3)验证项目范围。
(4)要求收集的数据，实施验证人员需要注意的事项及签字。
(5)验证参与人员的职责。
(6)操作说明及有关资料的检查。
(7)图纸资料的检查。
(8)验证项目组成部分的检查。
(9)公用系统的检查。
(10)仪器、计量器具校验检查。
(11)仪器、计量器具的校验。
(12)运行确认的试验运行检查。
(13)有关操作规程的检查。
(14)操作人员的培训检查。
(15)附录。
(16)对验证项目最后的评定。
2．工艺过程验证和产品验证方案该方案一般应包括以下内容：
(1)验证目的。
(2)概述验证方案。
(3)验证范围。
(4)实施验证人员的职责。
(5)验证的具体内容。
(6)有关的参考图纸、资料。
(7)产品配方。
(8)生产过程控制方案。
(9)采样记录。
验证的组织实施
验证方案批准后，由验证小组组织各个职能部门共同参与实施。
实施过程可按安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证、产品验证等阶段进行，并做好各阶段报告的起草。验证小组负责收集、整理验证的记录与数据后，起草阶段性和最终结论文件，上报验证总负责人审批。
（三）厂房与设施的验证
厂房与设施涉及到各种建筑物、给排水、空调净化系统(空调净化)、安全消防等公用工程。新版兽药GMP附录中要求兽药生产过程中应对空气净化系统、工艺用水系统及工艺用气系统进行验证。
厂房与设施的兽药GMP要求，已在厂房与设施中作了详尽的论述，这里只简要列出需验证的要点。各单位还需根据各自设计要求予以确认。
空气净化系统验证的主要内容
1．空调净化系统测试仪器的校验 对空调净化系统的测试、调整及监控过程中需要对空气的状态参数和冷热媒的物理参数，空调设备的性能参数。房间的洁净度进行大量的测定工作．将测得的数据与设计数据进行比较、判断。这些物理参数的测定需要使用经过检定的且准确的仪器、仪表来完成。
所有仪表检定、校正、标定均应在系统测试和环境监测前完成并记录在案作为整个验证文件的一个组成部分。
2．空调净化系统安装确认 空调净化系统安装确认主要由工程部门(包括基设备、动力、电气、计量等)负责，其内容有：空气处理设备(主要是空调和除湿机)的安装确认；风管制作、安装的确认；风管及空调设备清洗的确认；空调设备所用的仪表及测试仪器的一览表及检定报告；空调净化系统操作手册、SOP及控制标准；高效过滤器的检漏试验。
3．空调净化系统的运行确认 空调净化系统的运行确认由工程部门负责，主要为检查并认可施工队对以下内容调整测试的结果：空调设备的测试；高效过滤器的风速及气流流向测定；空调测试和空气平衡；悬浮粒子和微生物的预测定。
4．控制区环境验证的周期 空调净化系统在新建，改建以后可作全面验证(性能确认)；正常运行后，只需记录房间的温、湿度，检查房间的风压即可。空调系统中空气平衡—经调整，平时不可随便变动风阀位置，一般只须每年检查一次风量，从而核算出各房间的换气次数即可。无菌产品的生产对环境要求较严，除空调净化系统安装结束做验证外，还要定期测试—些项目，如：
(1)高效过滤器每年须做1次泄漏试验。
(2)高效过滤器调换或修理后，必须做泄漏试验。
(3)空调净化系统的风量每年检查1次，并计算房间的换气次数。
(4)洁净度10 000级以上的房间在无菌产品生产期间，应每天测正压，使房间始终保持正压状态，至少每3天进行一次无菌监测。
(5)表面污染及人体细菌测试，在无菌产品生产期间应每天进行。
(6)无菌产品停止生产，空调净化关闭后．要恢复生产，需按验证要求进行悬浮粒子数，浮游菌或沉降菌的测试。
工艺用水系统的验证
《兽药GMP》对工艺用水的解释为“兽药生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。”
这里所述的水系统主要指纯化水和注射用水(包括清洁蒸汽)系统。
1．水系统的安装确认 水系统的安装确认工作由工程、设备部门完成。主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否符合设计要求，能否满足需要。主要内容有：制水装置的安装确认；管道分配系统的安装确认；仪器仪表的校正；列出水系统所有设备操作手册和日常操作、维修，监测的SOP等。
2．水系统的运行确认 水系统运行确认的主要内容有：检查水处理各个设备的运行情况；测定设备的参数；检查阀门和控制装置是否正常；检查贮水罐的加热保温情况等。
3．水系统的监控及验证的周期
(1)系统建成或改建后必须作验证。
(2)根据设计和使用情况应有持续3个星期各取样点每天取样化验的记录。如有不合格点，则在重新取样后重测结果必须合格。
(3)水系统正常后一般循环水泵不得停止工作，若停用，在正式生产3个星期前开启水处理系统并做3个周期的监控。
(4)水系统的管道一般每周用清洁蒸汽消毒1次。
工艺用气系统的验证
工艺用气一般指直接接触产品的气体，如作为保护性气体用的氮气、二氧化碳及压缩空气等。应对以下几个方面进行验证：
(1)气体供应(一定的纯度和数量)。气体要化验其纯度，最大的使用量必须小于系统的供应量。
(2)储存设施的规模必须合适而且是由合适的材料制成的，不与气体起反应。
(3)分配系统的规模大小必须合适，以提供要求的气量，如果材料合适，分配系统对气体的质量就不会有影响。用来运送气体的系统不允许与可能污染气体的其他任何系统相连。
其他公用工程的验证
在厂房设施的验证中除前述内容外，还有一些公用工程如给排水系统、消防系统、锅炉、供电电源及照明、真空系统、除尘系统等，也需要按国家有关标准，规范的有关规定进行验收和验证。
厂房设施验证文件的内容
验证过程中的数据和分析内容均以文件形式保存并归档。其内容应包括：
(1)验证项目及日期。
(2)验证目的、方案、报告及批准人。
(3)厂房及设施安装鉴定报告。
(4)评价和建议，包括再验证的时间建议。
(5)证书。
（四）设备验证
设备验证是所有验证最基本的单元，设备的安装确认、运行确认及性能确认是一切验证的基础。有些单位还将设计确认引入到设备验证的第一步，即对设备的设计与选型进行确认，对供应商的选择放到了设备的预确认中。
设备验证大致包括以下三部分。
安装确认
1．确认的内容
(1)检查及登记设备的厂商名称，设备名称、型号、生产厂商编号及生产日期，公司内部设备登记号；
(2)安装地点及安装状况；
(3)设备规格标准是否符合设计要求；
(4)计量、仪表的准确性和精确度；
(5)设备相应的公用工程和建筑设施的配套；
(6)部件及备件的配套与清点；
(7)制定清洗规程及记录格式；
(8)制订校正，维护保养及运行的SOP草案及记录表格式草案。
运行确认
1．确认的内容
(1)按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车。
(2)考察设备运行参数的波动件。
(3)对仪表在确认前后各进行一次校验。
(4)设备运行的稳定性。
(5)SOP草案的适用性。
(6)对操作人员的培训检查。
性能确认
确认内容：
(1)空白料或代用品模拟生产；
(2)产品实物试生产；
(3)进一步观察运行确认中参数的稳定性；
(4)产品质量检验。
（五）检验与计量的验证
在兽药生产的质量保证体系中，质量检验占有相当大的份额，例如兽药标准的建立和遵循、生产状态的监控、兽药的商业交换，甚至各种生产验证也不例外，因此，不但检查方法和计量器具是否符合使用要求也需要验证来确认，而且其验证必须在其他验证开始之前首先完成，因为它是其他验证的重要工具和手段。
验证的重点
质量管理部门重点对洁净室、无菌设施、分析测试方法、取样方法、热原测试、无菌检验、检定菌、标准品、滴定液、实验动物及仪器等进行有效的验证并有书面记录。其中无菌验证的环境监测及检验方法的验证尤为重要。
验证的内容
1．精密仪器的确认 检测仪器的确认是检验方法和检验方法验证的基础，因此应在投入正式使用之前进行确认，须在其他验证开始之前完成。检测仪器确认工作内容应根据仪器类型、技术性能而定，通常包括：安装确认、校正、适用性预试验和再确认。
(1)安装确认。
①登记仪器名称、型号、生产厂商名称、生产日期、安装地点等。
②收集汇编和翻译仪器使用说明书和维修保养手册。
③检查记录所验收的仪器是否符合厂方规定的规格标准。
④检查并确保有该仪器的使用说明书、维修保养手册和备件清单。
⑤检查安装是否恰当，气、电及管路连接是否符合要求。
⑥制定使用规程和维修保养制度，建立使用日记和维修记录。
⑦制定清洗规程。
⑧明确仪器设备技术资料的专管人员及存放地点等。
(2)校正。按每种仪器的不同要求进行校正．如紫外分光光度计校正包括波长校正、吸收度准确性测试、杂散光检查等；气相色谱仪与高效液相色谱仪均要求做系统性试验，在规定的色谱条件下测定色谱柱的最小理论塔板数、分离度和拖尾因子，并规定变异系数等。
(3)适用性预试验。仪器安装确认完成后．在其功能试验符合要求的情况下，应用标准品或对照品对其进行适用性检查，以确认仪器是否符合使用要求。
完成上述各项试验工作的同时，应做好相应的文件记录等资料归档工作，每一台仪器均应有一套完整的档案资料。
(4)再确认。为了确保仪器处于良好的使用状态，对于每一台新购买的仪器在确认工作结束后，应根据仪器的类别、确认的经验制定再确认的计划。再确认的时间间隔和内容要根据仪器类别和使用情况决定．一般是3个月、6个月或1年。再确认的内容通常包括：线路连接、附件备品消耗检查、清洁工作、功能试验、工作日记等，其中重点是安装确认中的功能试验。
2．检验方法的适用性验证
(1)准确度试验。测量值与真值愈接近，测量值的误差愈小，测量值就愈准确。一般采用对照试验、回收试验和空白试验来测试准确度。在检验方法验证中，方法的准确度通常用回收率来表示。
(2)精密度测定。精密度是指在同一实验条件下，用同一方法对某一成分进行多次测定，所测得的值彼此符合的程度，也称重现性。测得值彼此愈接近，测量的偏差愈小，测量就愈精密。精密常用相对标准差来表示，亦称变异系数。
(3)线性范围试验。取样量或样品浓度在一定范围内变化时，测定含量的结果也成正比的变化，这样的取样范围称之为线性范围。在适当的线性范围内取样，才能达到准确度和精密度的要求，因此应进行线性范围试验。
(4)选择性试验。选择性试验应根据被测样品中主药的中间体或可能的分解产物以及所用的辅料对验证检验方法的影响进行试验，以选择干扰最小或无干扰的检验方法。
在以上检验方法验证的适用性试验中，最重要的是准确度和精密度。为了顺利完成验证试验，还必须特别注意，取样要有代表性，称量要准确，对照试验与空白试验应同时进行；试剂试药的纯度一定要标化。
计量仪器的校正
计量仪器主要有衡器和量器两类，应按《计量法》的有关规定予以校正。
1．容量仪器的校正 常用的需校正的玻璃容器有滴定管、移液管和容量瓶三种。容量仪器的容积并不一定与它所标示的容积一致，在容量分析中应用的容量仪器都需要很准确的容积，否则会影响分析结果的准确性。
2．计量仪器的校正 分析测试中计量仪器主要是分析天平，常用的分析天平有电光天平和电子天平。
检验与计量验证文件
检验与计量验证文件的内容可参照厂房与设施验证文件的内容。
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