（六）清洁验证
清洁验证是指对设备、容器或工具清洁方法的有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洗剂残留的污染。
验证的内容包括清洗方法、采用清洁剂是否易于去除、冲洗液采样方法、残留物测定方法及限度等，验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部件，最难清洗的产品以及主药的活性等。
1．验证方法 对于某一特点的设备或容器已设定了清洗方法(包括选定了清洁剂)，主要通过三种方法来验证该设备在生产某一品种后的清洗是否符合兽药GMP要求。
(1)目测法：主要检查清洗后的设备或容器内表面是否有可见残留物或残留有气味。
(2)最终冲洗液取样法：即收集适当量最后一次清洗液作为测试样来检测其浓度。
(3)棉签擦拭取样法：即用蘸有适当溶剂的棉签在设备或容器的规定大小内表面上擦拭取样，然后用适当的溶剂将棉签上的样品溶出供测试。
最终冲洗液取样法及棉签擦拭取样法的样品，在不考虑取样回收率影响的情况下，药物残留的一般限度为0.001％或更高。其主要适用于产品接触的表面以确保其残留量不影响下批产品或下一品种的质量。而目测法一般仅用于产品不直接接触的外表面。
2．选择检测方法时的注意事项
(1)与被检出物质及清洁剂的性质有特定的相关性，以保证所选定的检测方法能正确反映出被检物质的残存量。
(2)有足够灵敏度，其灵敏度应该与前述残留量限度相适应。
(3)检测方法是简便的，一方面企业具备完成检测的条件，另一方面检测方法简单易行，清洁验证必须有连续3次清洁的结果符合要求，自动清洗程序至少每3年进行一次再验证。
（七）制剂生产的验证
制剂生产的验证即工艺验证产品验证的细化，有不少内容与本章前述各节相同或相似，有关这一部分内容本节不再重复仅作呼应。有些相似的制剂生产其验证内容也是大同小异，具备企业应根据自身产品的特点，参照各剂型生产管理要点及质量控制要点的要求，针对需验证的内容制定具体验证方案，实施验证工作。
制剂生产验证应包括：生产环境、生产设备、质量控制方法及产品生产工艺过程等的验证。
1．生产环境 根据产品要求的洁净级别，对洁净室所使用或交替使用的消毒方法也应验证。
2. 生产设备 根据产品工艺要求对设备按设备验证程序进行安装确认、运行确认。也可选用运行确认及性能确认结合产品工艺进行确认，按产品工艺要求制订试验的项目及技术参数标准操作。
3．质量控制方法 主要指根据产品质量要求确定抽样方法，评判标准等。
4．产品生产工艺过程 凡能对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺都应进行验证，验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑可能遇到的条件。可以采用最差状况的条件(最差条件)或挑战性试验。验证后的产品质量以经过验证的检验方法进行评估。一般应验证连续重复三个批次以上，以证明工艺的可靠性和重现性，
最差条件：系指该工艺条件或状态，其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件更大。
挑战性试验：指对某一工艺，设备或设施设定的苛刻条件的试验，如对灭菌程序的细菌、内毒素指示剂以及无菌过滤的除菌试验等。
另外还有一些工艺或过程的验证在很多剂型中都有应用，例如：洗瓶系统、灭菌系统及过滤除菌系统等。
(1)洗瓶系统验证。
①洗瓶水：应做澄明度检查(微粒检查)。
②压缩空气：应检查尘埃微粒、润滑油等。
③洗瓶机、烘干箱或隧道式烘箱:应按设备验证要求进行安装确认、运行确认、性能确认等验证，应符合要求。
④安瓿、玻璃瓶：先灌装注射用水振摇得水样，然后进行澄明度、无溶性微粒、无菌检查等。
(2)过滤除菌系统验证
过滤除菌系统的验证内容主要包括：
1)过滤系统对被过滤溶液的适应性。
2)过滤材料对溶液的污染程度。
3)整个过滤系统的规格。
4)过滤器的灭菌。
5)过滤系统的完整性试验。
6)除菌效果。
7)被过滤药液的含菌量控制及过滤时间限定。
8)过滤器的使用寿命等。
(3)灭菌系统的验证
①干热灭菌、除热原系统的验证。
a．干热灭菌器安装质量确认。
b．干热灭菌器设备的运行确认。
c．仪表校正。
d．性能确定(灭菌过程验证)，其验证试验包括：试验前后的仪器校正、空载热分布试验、负载热分布和热穿透试验、空气中及灭菌容器内尘埃粒子监测试验和微生物致死、细菌内毒素灭活验证等。
②湿热灭菌系统的验证。包括仪表校正、真空度试验、真空状态下灭菌腔室内泄漏试验、热分布试验、热穿透和微生物的试验。
③辐射灭菌的过程验证。本灭菌法主要适用于对热敏感的物品和产品的灭菌。其验证过程除与其他系统有相同的要求外，一般还应包括：
a．确定每个包装中待灭菌物品的均一性。
b．确定待灭菌物品在辐射灭菌过程中的装载位置。
c．确认灭菌腔室内辐射剂量分布图。
d。确认照射时间以证明灭菌物吸收了足够的灭菌“辐射剂量”。
e．用经过校正的“辐射剂量”测定指示剂，确认不同物品在其设计的装载情况下吸收“辐射剂量”及最大、最小“辐射剂量”分布。
环氧乙烷气体灭菌系统的验证应注意温度、湿度、气体浓度、暴露（灭菌）时间等因素的相互制约因素。
下面仅选四个有代表性的制剂生产验证进行讨论，其他剂型生产的验证可参考进行。
粉针剂生产验证
1．灭菌系统的验证
2．公用工程系统的验征 同厂房与设施的验证。
3．无菌分装模拟实验 其中有非培养基模拟分装法和培养基模拟粉针分装试验两种。
4．产品生产工艺过程的验证
(1)与该产品相关的生产工艺规程。
(2)该产品生产过程中使用的关键设备、公用系统的适用性。
(3)该产品的生产环境，如洁净级别、湿度、温度及其他兽药GMP要求的生产条件。
(4)该产品生产中所使用的原辅材料，其中包括注射用水的质量标准及合格的供应商。
(5)该产品生产用各种原辅材料，如瓶、塞、盖的清洗，灭菌过程的有效性及无菌原料药的转移方法的可行性。
(6)生产人员无菌更衣、无菌生产操作技术的培训及能力评价。
(7)产品分装生产过程中的产品质量控制及生产过程的稳定性，如装量差异的控制和生产环境无菌性监控等。
(8)最终产品质量评价，其中除其产品所特有的质量标准外，应评价产品的无菌性、不溶性、微粒含量及产品的均一性。
小容量注射剂生产验证
1．厂房与公用系统验证 同本章厂房与设施验证。
2．设备验证 小容量注射剂生产的设备主要有洗瓶系统、过滤系统、灭菌设备、灌封机等。用于小容量注射剂生产的过滤器，主要有滤棒、和垂熔玻璃滤器及薄膜过滤器等。应检查其清洁处理情况、滤速测定、孔径测定等，应符合生产要求。
(1)灭菌设备。参见灭菌系统的验证内容，多用热压灭菌法与流通蒸汽灭菌法两种。
(2)灌封系统。验证内容主要有：
①灌封机：检查药液灌注量(根据药液的黏度，宜适当调整灌装量）、灌注速度、封口的完好性。
②惰性气体：检查纯度，应在99％以上。
③安瓿空间充惰性气体：检查残氧量，应达到设计要求。
3．生产工艺验证 小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配液及过滤、灌封与封口、灭菌与检漏、质量检查、印字包装等步骤，每个步骤都应经过验证。
小容量注射剂生产工艺的验证中，同样需首先对检验方法进行验证(见本章检验与计量的验证)，然后按生产工艺规程进行试生产即产品验证。
生产工艺验证中半成品的检查内容包括无菌过滤前的药液带菌量、灌装前的药液带菌量、澄明度、PH、活性成分含量、装量差异等，均应符合规定，对成品应作规格检查及稳定性考查，每一品种每种规格的产品验证至少应有3批验证数据。
小容量注射剂生产工艺验证内容指标主要有：
(1)无菌过滤前药液带菌量(不能在最后容器中灭菌的产品)应＜10个/ml。
(2)细菌内毒素(对输液添加剂而言)，应＜0．5EU／ml。
(3)灭菌前药液的带菌量，应＜100个／ml。
(4)澄明度，应无异物。
(5)pH，应符合内控质量标准要求。
(6)活性成分，应符合内控质量标准要求。
(7)管道清洁液，澄明度应符合要求。
(8)无菌灌装，污染率＜0．1％。
片剂生产验证
1．设备的验证 片剂生产的主要设备有上料机、混合制粒机、颗粒干燥机、粉碎机、过筛机、混合机、压片机、包衣锅、包装机等。与前述设备验证一样应对各种机器在分别进行安装确认、运行确认及件性能确认等验证。测试仪器仪表也要旨先进行校正，有关的其他验证从略，这里仅讨论生产工艺验证。
2．工艺验证
(1)粉碎。设计试验条件：速度、筛目大小、型号、刀的方向，每次取3—5个样品。评估：筛目分析、松密度、粉碎时间、休止角。按生产操作规程规定条件粉碎，质量应符合要求。
(2)预混合。设计试验条件：混合转速、混合时间，每次取3—5个样品。评估：水分、含量。按生产操作规程规定条件混合，质量应符合要求。
(3)制粒：设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥温度及时间、黏合剂浓度及用量，每次取3—5个样品。坪估：水分、筛目分析、松密度。按生产操作规程规定参数制粒，质量符合GMP要求。
(4)总混合。设计试验条件：如某产品规定混合时间10分钟，验证时间可为5、10、20分钟，每次又设不同取样点。评估：含量均匀度、水分、粒度分布、疏松度、颜色均匀度(指有不同颜色级分的产品)。验证10分钟的规定是合理的。
(5)压片。设计试验条件：转速、压力、压片时间。设定每15分钟取样1次直到300分钟。评估：外观、片重差异厚度、硬度、溶出度(崩解时限)、含量、脆碎度。
四、预混剂生产验证
除厂房设施、设备、计量与检验方法及清洁验证符合各自验证要求以外，预混剂生产工艺验证主要为粉碎方法、细度、干燥温度、干燥时间、混合机装量和转速、混合时间、包装等验证以及产品均一性的验证。
这里列举某厂一个预混剂产品混合时间验证利包装验证供大家参考：
1．混合时间验证 混合验证的目的是对混合后的待包装品在混合罐内的分布情况进行检查。首先选取一定数量的取样点，取样点尽可能分布均匀，需考虑最难混合的部位。然后设定不同的混合时间如5、10、15分钟……，对各个时间所有取样点采样分析，挑选小最佳混合时间，以此作为第二、第三批次混合时间来验证其混合的均一性。
评判标准：
样品中有效成分含量：单点含量，应在标示量的90％～110％之间
平均含量，应在标示量的95％～105％之间
相对标准偏差，应不大于6％
2．包装验证 包装验证的目的是证明成品的均一性及其装量符合要求。即分别在灌装的不同时间段随机抽取样品，一般推荐从将要销售的第一袋及最后—袋进行采样，中间均匀地采样8袋，共10点。分别称重及取样送检。
均匀性评判标淮性同混合验证，其装量应符合兽药典要求。
推荐其他几种剂型产品在生产验证时需进行检测的项目
1．液剂、悬浮剂
(1)中间体的均一性。
(2)混合时间。
(3)包装操作。
(4)产品标牌。
2．可溶性粉剂、散剂
(1)混合的均一性。
(2)包装的均一性。
(3)装量差异。
(4)产品标准。
其他剂型以上未提及的可参照以上各剂型验证方法，对生产工艺及质量控制要点进行验证。
（八）计算机系统验证
计算机系统验证可以借助工艺验证的概念来理解。工艺验证中的“工艺”相对于计算机的“输入”过程和“内部处理”过程(软件)；工艺中用到的设备相当于计算机主机、外围设备(硬件)以及与其相关的生产设备或质量控制设备；生产工艺验证的“产品”相当于计算机的“输出”或对另一设备的控制等。
与兽药GMP相关的计算机系统均为需要验证的计算机系统。 —般用于控制生产过程，或处理与产品制造、质量控制、质量保证等相关数据的计算机系统均应验证。
以下十二项验证要求供大家参考
1．计算机系统验证计划 计算机验证计划主要阐述计划的验证活动、各部门职责以及批准程序。
2．计算机系统文件 这些文件至少应有该系统性能描述、如何使用该系统及其相关的技术资料。
3．电子记录和签名 对于那些有电子签名和电子记录的系统，必须有相关文件及资料能证明这些电子的签名或记录是得到授权和可信赖的。
4．供应商的评估报告 必须的一份关于供应商被如何评估(或审核)的报告，以便对该验证活动进行正确评价。
5．测试 测试的报告文件应能显示计算机平台、应用软件已正确安装和测试，并且测试结果与预期—致，可以信赖并有重复性。
6．培训 需有培训记录显示验证小组成员，提供支持的人员及操作人员是经过培训并有资格操作该系统的。
7．安全 需有相应SOP或安全制度来控制进入该系统。
8．可持续性计划 必须有一份如何备份和恢复系统的计划，以防万一系统瘫痪后能尽快恢复运行。
9．变更控制 必须有书面的文件来控制系统的任何变更，以保证该系统始终保持在验证过的状态。
l0．阶段性检查 系统一旦投入使用，必须定期对系统进行检查并写出书面报告，以便决定是否对系统进行再验证。
11．验证文件管理 所有验证文件应分类存档，随时能够支持和维护系统的运行或验证。
12．计算机系统验证报告 该报告中应包括验证活动的记录，任何与计算机验证计划不同之处及其是否通过验证可以投入使用的结论。
四、验证方案主要内容包括：验证目的、要求、质量标准、实施所需要的条件、测试方法、时间进度表等。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。
验证报告及其审批
验证报告是验证工作的总结。为了便于以后的验证管理或供新的技改项目参考，应以一个简要的技术报告的形式来汇总验证的结果，并根据验证的最终结果做出结论。验证报告应提出再验证时间的建议。在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查：
(1)检查主要的验证试验是否按计划完成。
(2)检查验证方案在实施过程中有否修改，修改理由是否明确并有批准手续。
(3)重要试验结果的记录是否完整。
(4)验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否做过调查，是否有适当的解释并获得批准。
验证报告必须有验证方案的会签人加以审核和批准。
五、验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。
验证文件管理
企业制订验证管理制度和验证规程，培训专业人员，验证过程中形成的文件应按验证品种分类，归档保存。
验证方案、记录、报告、证书等都必须保存至该系统、设备使用期后6年。
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