新城疫的免疫可分为两部分：一部分是呼吸系统免疫（局部黏膜免疫），即用弱毒疫苗滴眼鼻或饮水，产生局部黏膜抗体；一部分是循环系统免疫（体液免疫），即肌注Ⅰ系（属基因Ⅶ型）或灭活苗，产生循环抗体（通常通过测定其HI滴度间接反映其抗体水平的高低）。
当前最主要的问题是对局部黏膜免疫的重要性熟悉不足，局部免疫应答对防制新城疫引起的病毒性呼吸道病十分重要，假如局部黏膜抗体水平低，就难以抵抗新城疫野毒通过呼吸道或消化道黏膜的入侵而致病，这往往是发生非典型新城疫最主要的原因，因此局部黏膜免疫不容忽视。目前很多人将HI滴度作为衡量新城疫抗体水平的高低，这是不全面的，如有的鸡群尽管其HI高达8log2，但仍发生非典型新城疫。
首免后要尽快加强免疫，即在首免后10~15天内，用克隆30或Ⅳ系进行二免，可维持45天左右，一月龄左右再肌注Ⅰ系，其体液免疫可维持60~90天，饲养期长的肉鸡应在二免后每隔1~2个月再饮水免疫一次，以保证机体内长时间有较高的局部黏膜抗体水平，假如两个系统的免疫应答都比较好，就能获得全面护卫，可有效预防新城疫的发生。
新城疫灭活苗的毒株基本都是Ⅳ系（为基因Ⅱ型），只靠接种新城疫油苗尤其是新城疫的联苗（如新-支-流，新-流等）产生较高的循环抗体，是不可能完全抵抗新城疫强毒感染的，因此，要将灭活苗和活苗配合应用。
